朱元璋驾崩，这一消息对于解缙来讲，不亚于晴天霹雳，从政治上讲，朱元璋许下解缙带薪进修十年后必有重用的诺言，怎么兑现?一朝天子一朝臣，新天子还会重用解缙这位前朝宠臣吗?从礼数上讲，这个时候，解缙的母亲去世才一年，服孝期未满，遵礼不能离开。解缙为这事左右为难，但他还是决定赴京奔国丧，其原因为：一来朱元璋的遗诏中有令，“内外文武臣僚同心辅政”，自己应该出来工作，辅佐新天子；二来朱元璋在世时曾经说过“朕与尔义则君臣，恩犹夫子”之语，世上哪里有父亲去世，儿子不去吊孝之理？因此，阔别朝廷8年的解缙匆忙赶赴南京。
朱元璋去世，朱允炆当皇帝后，他又官复原职，深得建文帝的信任，此时袁泰得知解缙回到京都，深感不安，忙上书说：“解缙母亲新丧未厝，服丧未满就离家远行，这是不孝，太祖在世，曾令解缙回乡攻读，十年后才能进京，现今只在家八年就上京，违了诏旨，这是不忠。”其实，他是想利用手中职权对解缙打击报复，更要置其于死地。这时，礼部侍郎兼翰林院大学士董伦出来为解缙辩解说：“太祖驾崩，解缙能置家事于不顾，来京祭奠，遵旨进京辅政，实属难能可贵，不能杀。”迫于压力，建文帝下令将解缙派到河州去做了个卫吏。
解缙就这样泪流满面、步履匆匆地来到了河州，可怜解缙一个南方人哪里抵得住北方的寒冷，不久便水土不服，高烧不退，一病不起。后来得知董伦曾在皇帝面前力保自己，如梦初醒的解缙就像在大海中捡到一根稻草，不管有用没用，都得把它拼命抓到手，他奋笔疾书写了封长信，派人转交给董伦。董伦收到解缙的书信后甚是同情，把书信拿给朱允蚊看。朱允蚊此时正在为他的叔叔们伤脑筋，看到解缙写的“所言分封势重，万一不幸，必有厉长、昊濞之虞”之句蓦然想起，当年解缙在《太平十策》里也曾写道：“帝王的封国太大，甲兵卫士太多，军权过重，恐怕数年以后酿成大祸。”这些都正合自己全力削藩的意图，于是皇帝立即把解缙召为翰林待诏。
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朱棣攻破南京，希望文臣之首方孝孺能够为他起草诏书，遭到拒绝后朱棣大开杀戒，灭了方孝孺十族，最后，解缙接下了“开国诏书”这门子生意，招来了一片非议，拟完诏书后，解缙被封为侍读，官阶七品。
解缙34岁到38岁这段时间，是解缙一生最辉煌的时期，他为大明王朝、为国家作出了突出贡献，朱棣赞扬他说：“天下不可一日无我，我则不可一日少解缙。”《太祖实录》在建文二年由方孝儒、王艮修编过一次，出于政治上的需要，建文帝把朱棣的生身母亲定为原来元朝皇帝的妃子。解缙在修编《太祖实录》时更正了这一明显错误，据实记载朱棣为马皇后所生，是马皇后的第四个儿子，这一重要更正在当时当然有着重要的现实意义。中国古代等级森严，太平时代皇帝的继承人更讲究血统和长幼，朱棣被澄清为马皇后所生，他当皇帝就顺理成章，符合当时的法则，而不是所谓的反贼了，解缙也因此得以入值文渊阁。
明朝自胡惟庸案后，就不设丞相一职，文渊阁实际代替了丞相的职务，这在明朝后期更为明显，朱棣不仅给了解缙很高的待遇，赐五品服、金绮衣，“与尚书埒”，还对解缙说：“代言之司，机密所系，且旦夕侍朕，裨益不在尚书下也。”意思是说，讨论国家大事、起草诏文是一项绝密性工作，你们天天和我在一起工作，其工作的重要性不亚于尚书。
朱棣来到文渊阁视察工作，问及文渊阁藏书情况，解缙回答：“尚多有阙略。”朱棣说：“士庶家倘有余资，尚欲积书，况朝廷乎?”便要解缙开出书单送礼部购买。解缙回答：“有些经典早已在战乱中散失，皆难以寻觅。不如编纂一部文献大成，以惠百世。”朱棣一听解缙的建言，大呼道：“好啊，这个工作就交给你去完成。”解缙受命监修《永乐大典》后，深知要完成这样一部典籍，绝非少数人力所能办到，于是他汇集全国英华，组成一支2169人的编纂队伍，历时5年，终于在永乐五年十一月完成，初稿名为《文献大成》，后用了朱棣的年号，更名为《永乐大典》。
《永乐大典》共计册，卷，内容包括经史子集，天文、地理、阴阳、医术、占卜、释藏、道经、戏剧、工艺、农艺，收录上自先秦，下至明初各种书籍七八千余种，涵盖了中华民族数千年来的知识财富。作为这部巨着的总设计师、总工程师，解缙提出的“刊定凡例、删述去取，并包古今，搜罗隐括，纠悉靡遗”的指导思想，对《永乐大典》的修纂起了明确的指导作用。但让人遗憾的是，在《永乐大典》的庆功会上，却没有才高八斗、功勋卓着的解缙的身影。因为就在9个月前，解缙被贬到了广西做布政司参议。
朱棣有三个儿子，长子朱高炽，次子朱高煦，三子朱高燧。这三个儿子各有其特点，朱高炽仁慈，朱高煦暴戾，朱高燧骄横，三人背后都有一批王公贵族、文臣武将支持他们，但在朱棣的天平上权衡的主要是：长子朱高炽和次子朱高煦。
朱高炽有四张王牌：第一，他是长子，在封建社会“立子为长”的年代，他占有绝对优势；第二，有一批像解缙一样的正统文官支持他，应该说，文渊阁的七人领导小组都投了他的赞成票；第三，他生了一个好儿子朱瞻基，朱棣认为孙子朱瞻基像他；第四，朱瞻基出生的那天晚上，朱棣梦见朱元璋将一块宝玉传给他，宝玉上刻有“传之子孙，永世其昌”八个字。